天宝六载，玄宗诏天下“通一艺者”到长安应试，杜甫也参加了考试。由于权相李林甫作梗，编导了一场“野无遗贤”的闹剧，使得参加考试的士子全部落选。科举之路既不通，杜甫为实现自己的政治理想，不得不转走权贵之门，投赠干谒等，但都无结果。他客居长安十年，奔走献赋，郁郁不得志，仕途失意，过著贫困的生活，“举进士不中第，困长安”。
杜甫画像，见于《晩笑堂竹荘画传》天宝十载正月，玄宗将举行祭祀太清宫、太庙和天地的三大盛典，杜甫于是在天宝九载冬天预献“三大礼赋”，得到玄宗的赏识，命待制在集贤院，等候分配，然而仅得“参列选序”资格，没有得到官职。直到十四载，才得授一个河西尉的小官，但杜甫不愿意任此“不作河西尉，凄凉为折腰”的官职，就改任右卫率府兵曹参军。
十一月，杜甫往奉先省家，就长安十年的感受和沿途见闻，写成著名的《自京赴奉先县咏怀五百字》。就在这个月，“安史之乱”爆发。第二年六月，潼关失守，玄宗仓皇逃往成都。七月，太子李亨即位于灵武，是为肃宗。这时，杜甫已将家搬到郝州(今陕西富县)羌村避难，他听说了肃宗即位，立即在八月只身北上，投奔灵武，途中不幸为叛军俘虏，押至长安。
诗人目睹国家的残破以及叛军的残暴，感时伤事，写下了《春望》、《哀江头》、《哀王孙》等不朽诗篇。至德二载(757年)四月，杜甫冒险逃出长安投奔肃宗，“麻鞋见天子，衣袖露两肘”。五月十六日，被肃宗授为左拾遗，故世称“杜拾遗”。不料杜甫很快因营救房琯，触怒肃宗，诏三司推问，幸赖宰相张镐救免，但从此受到肃宗的疏远。“与房琯为布衣交，琯时败兵，又以琴客董廷兰之故罢相，甫上疏言：‘罪细，不宜免大臣。’帝怒，诏三司杂问。宰相张镐曰：‘甫若抵罪，绝言者路。’帝解，不复问。”闰八月，敕放郧州省家。乾元元年(758年)六月，被贬华州司功参军，从此永远离开朝廷。
当年年冬，杜甫由华州赴洛阳，二年春，返回华州，正值唐军九节度使邺城战役溃败，大肆抓丁以补充军力，杜甫就沿途所见所感，写成著名的组诗“三吏”、“三别”。七月，杜甫弃官去秦州(今甘肃天水)，开始了“支离东北风尘际，漂泊西南天地间”的`人生苦旅。在漂泊的旅途中杜甫全家备尝艰辛，一度濒临绝境。十月，缺衣少食的杜甫携家离开秦州，南赴同谷(今甘肃成县)，想解决衣食之忧。不料到同谷后，生活状况不仅没有改善，反而完全陷入饥寒交迫的绝境之中。
杜甫在诗歌中用字字血泪记录下这段最为艰苦的岁月，“男儿生兏成名身已老，三年饥走荒山道。长安卿相多少年，富贵应须致身早。山中儒生旧相识，但话宿昔伤怀抱。呜呼七歌兮悄终曲，仰视皇天白日速”。十二月初，杜甫于无奈之下再次逃难，携家离开同谷入蜀，于年底抵达成都，时任成都尹的严武是杜甫的好友，他给予了杜甫许多帮助，杜甫的生活开始安定，“武与甫世旧，待遇甚隆”。因为这一年之内奔波流离，不断逃难，杜甫称之为“奈何迫物累，一岁四行役”。
上元元年(760年)春，杜甫一家在亲友们的帮助下，于成都西郊浣花溪畔筑茅屋而居，即为著名的成都杜甫草堂，杜甫送严武入朝至绵州(今四川绵阳)。因剑南兵马使徐知道叛乱，被迫流寓梓州(今四川三台)、阆州(今四川阆中)一带。唐代宗广德元年(763年)，朝廷召他为补京兆功曹，他却不去任职。二年正月，严武再任职成都，几次写信希望杜甫回来。六月，严武表荐杜甫为节度参谋、检校工部员外郎，故世又称“杜工部”。
永泰元年(765)正月，杜甫退出严武的幕府。四月，严武病逝，杜甫失去依靠，于五月离开成都乘舟南下，经嘉州(今四川乐山)、戎州(今四川宜宾)、渝州(今重庆)、忠州(今重庆忠县)至云安(今重庆云阳)，次年暮春迁居夔州(今重庆奉节)，甚至以船为家，“崔旰等乱，甫往来梓、夔间”，杜甫诗有“名岂文章著，官应老病休。飘飘何所似?天地一沙鸥”。杜甫居夔州近两年，写诗四百余首。大历三年(768年)正月，杜甫携家出三峡，经江陵、公安，暮冬抵岳阳。之后，诗人漂泊湖南，贫病交加，濒临绝境。大历五年(770年)冬，杜甫病死在湘江舟中，时年五十九岁。
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